东方证券-医药生物行业：PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章-220526

　　核心观点
　　靶向蛋白降解技术PROTAC（proteolysis-targetingchimera）突破“不可成药”问题，是全新的治疗平台。在传统的小分子抑制剂开发过程中，很多关键疾病靶点因为构象原因导致“不可成药”。PROTAC的本质是一个双功能小分子，一方面靶向目标蛋白，一方面招募泛素连接酶（ubiquitin–proteinligases，以下简称E3），实现对目标蛋白的靶向降解，从理论上解决“不可成药”问题。PROTAC体系中最关键的部分是E3结合配体，在早期多肽类的配体限制了其临床应用，随后一些小分子配体的发现成为了PROTAC从理论走向临床的转折点。
　　理论上，PROTAC技术已在成熟肿瘤靶点上完成验证。PROTAC概念自2001年提出，行业龙头Arvinas于2019年首次将两条PROTAC管线推进临床：ARV-110治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，ARV-471治疗ER+/HER2-乳腺癌。随后公布的临床数据证明了PROTAC在人体安全性，证明了PROTAC在人体中有降解靶点的能力，也初步证明了临床的治疗效果。一系列让人振奋的临床1期、2期数据充分释放了PROTAC作为一个新技术的研发风险，行业信心得以提振。
　　放眼未来，开发基于全新E3的PROTAC，有望开启肿瘤之外的新征途。人类基因组中有600种E3，然而现有进入临床的PROTAC药物大多使用CRBN，限制了PROTAC技术的应用场景。未来开发利用具有组织、细胞特异性的E3，有望扩展PROTAC的应用场景，形成最主要的竞争壁垒。目前，已有多个PROTAC临床管线针对肿瘤之外的适应症，如NurixTheraputics的BTK降解剂NX-5948和Kymera Theraputics的IRAK4降解剂KT-474，可以用于治疗多种免疫炎症，PROTAC应用前景正不断开拓。
　　投资建议与投资标的
　　国内公司在PROTAC国际竞争中勇立潮头。在全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，已有8家中国新药公司的管线进度处于国际前沿。其中，康朴生物、珃诺生物的管线已经推进到临床1/2期，与国际PROTAC龙头Arvinas处于同一阶段。此外，还有6家公司的管线推进到临床1期。建议关注正在积极布局PROTAC的上市公司，包括海创药业-U(688302，未评级)、百济神州-U(688235，未评级)、恒瑞医药(600276，未评级)、海思科(002653，未评级)等。
　　风险提示
　　药物研发失败的风险；药物研发进度不及预期的风险。